抗菌肽

抗菌肽(AMPs)在自然界中是原始的。对于植物、哺乳动物和人类来说，抗菌肽并不陌生，它被发现有多种用途。在临床研究中，抗菌肽是有效的抗感染药物。此外，它们还可以与抗病毒药物或抗生素联合使用，以对抗耐药性。AMP也显示出作为局部抗感染和免疫刺激剂的前景。其他临床试验已将AMP应用于毒素中和，以防止因细菌并发症(如感染性休克)引起的死亡。

AMP通常根据其肽特性进行分类，包括电荷、疏水性和长度。基于净电荷，存在中性、阴离子和阳离子肽。基于疏水性，AMP可分为疏水性、亲水性和两亲性。此外，天然存在的AMP可以根据其肽大小进行分类，分为超小（2-10 aa）；小（10-24 aa）；中（25-50 aa）和大（50-100 aa）。测量大于100 aa的AMP被归类为抗菌蛋白。

人类抗菌肽

从本质上讲，抗菌肽（AMPs）的作用是改善微生物，从而阻止致病细胞的生长。通过消灭有害微生物，AMPs可以促进动物、植物和人类的免疫活性。

人类AMP有三个，它们是：

1.  防御素（Defensins）

2.  抗菌肽（Cathelicidins）

3.  富组蛋白（Histains）

根据研究人员的理解，这些都对人类的传染病和炎症过程产生免疫调节作用。

长期以来，人类生存一直依赖AMPs来抵御细菌、真菌、病毒和某些寄生虫等危及生命的元素。多功能、多样化的抗菌肽可以防止破坏性病原体。

AMPs种类庞大，由基因编码，结构短，只有不到100个氨基酸。它们是两亲性的—有亲水性和疏水性部分。它们显示多种作用模式，这些模式包含以下属性，这些属性取决于浓度和序列：

• 杀微生物

• 抑菌

• 细胞溶解

人类抗菌肽中活性的防御机制具有相似的生物物理特性，但密切相关的AMPs中的测序通常并不相同。话虽如此，一些AMPs具有相似的氨基酸模式，或者在区域上相似，就像其亲区域或保守区域的情况一样。这可能是由于物种对某些微生物环境的进化适应（Boman，2000年）。

防御素

从三种类型的人类AMPs来看，第一种是防御素，其中包括两种类型：β-防御素和α-防御素。β-防御素起源于α-防御素，存在于昆虫防御素中。Yang等人（2004年）确定α-防御素存在于单个染色体区域的哺乳动物副本中，并在非常有限的组织范围中表达。

每一种防御素由18-45个阳离子（带正电离子）氨基酸组成，其中包括6个保守半胱氨酸和3个二硫化物键。

四种类型的人类防御素可以在以下位置找到：

•    中性粒细胞

•    潘氏细胞

•    单核细胞

•  巨噬菌体

•  角质细胞或粘膜细胞

•  上皮细胞

在人类中，防御素存在于消化系统（胃部）、生殖系统（睾丸）、呼吸系统和泌尿系统，以及血浆中（Duits等人，2002年；Auvynet和Rosenstein，2009年；Lai和Gallo，2009年；Schneider等人，2005年）。β-防御素是36-42种氨基酸组成的长肽，二硫化物排列模式为1-5、2-4、3-6。它们含有比α-防御素更长的N端区域。β片由三种二硫化物稳定，α-防御素二硫化物取向的平行结构允许其短轴具有灵活性。α-防御素长18-45个氨基酸。

所有防御素都是凶猛而可怕的微生物，可以唤起针对真菌、包膜病毒和细菌的广谱抗菌活性。

抗菌肽

抗菌肽（Cathelicidins）的特征是中央保守区域内的N端以及可变的C端区域（Zanetti等人，1995年；Giuliani等人，2007年）。防御素和抗菌肽可以合成以激活它们的前肽形式。人类的cathelicidin只有一种类型，那就是hCAP18肽。它在中性粒细胞中进行处理，以释放LL-37或ALL-38。LL-37是一种37个氨基酸的长肽，具有疏水性N端区域和C端区域，在带负电荷的脂质周围形成α螺旋。

LL-37本质上是具有两亲性的，附着在细菌膜和脂多糖（LPS）上。因此，其特性有利于表现出强大的抗菌活性，这些活性在抵御感染和疾病的广谱能力方面蓬勃发展（Sörensen等人，2001年；Sorensen等人，2003年；de Haar等人，2006年）。Cathelicidins也来自于人类的CAP18蛋白。

富组蛋白

人类抗菌肽的第三组是富组蛋白，它们是非常小的肽，充满了组氨酸。它们也是阳离子的，存在于人类唾液中。Histatins在水基溶剂中形成随机线圈构象，在非水溶剂中形成α螺旋构象，后者与Cathelicidins具有共性。

与上述人类二肽（也称为人类防御肽（HDPs）一样，组织蛋白在人类免疫系统中起着防御机制的作用。

AMPs的分子靶

在考虑其分子靶点时，AMPs可以分为以下两种方式，即：

1.  细胞表面靶向肽，如肌球蛋白和颞蛋白。它们以细胞表面为目标，攻击细胞膜和非膜肽。它们专门针对细胞壁(碳水化合物)、细胞膜(脂质)和受体(蛋白质)。

2.  细胞内靶向肽，包括Pro-rich肽。细胞内靶向肽根据其目标分子（如DNA、RNA和蛋白质）进行进一步分类。

AMPs结构和机制

非常规治疗越来越成为临床试验的当务之急，尽管抗菌剂尚未获得FDA批准。无论如何，天然存在的抗菌肽杀死耐多药生物的能力是当前药物治疗的宝贵替代品，目前的药物治疗因其耐药性而变得越来越无效。人体最突出的天然AMPs是防御素和抗菌素，因为它们是由免疫系统细胞产生的，而强大的组他汀通过唾液腺产生并分泌到人类唾液中。

如上所述，AMPs的结构很小，带正电荷，而且是两亲性的（包括疏水和亲水区域）。AMPs分为四种不同的肽结构，它们是：

• β-表

•  α-螺旋

• 循环

•  扩展

抗菌活性机制通过破坏膜和孔隙形成来牢固地对抗有害微生物，从而允许关键离子和营养物质的强烈流出。这种膜渗透在肽之间有所不同，这取决于各种因素，例如：

• 肽浓度

• 氨基酸序列

• 膜脂的成分

目前的研究支持AMP与细胞质膜结合的活动，从而产生类似胶束的积累，进而产生AMPs的破坏性作用。其他研究表明，存在细胞内靶向细胞质元素的证据，这对完整的细胞生理学至关重要。这导致细胞壁生物合成以及DNA、RNA和蛋白质合成的抑制。

抗菌肽：治疗和药理前景

众所周知，AMPs还含有抗病毒剂，从而抑制病毒融合和排出。这个过程通过与宿主细胞表面分子以及膜状病毒包膜直接协同作用来阻止感染和病毒传播。这些活动，加上AMPs引起的高效细胞死亡，使抗菌肽成为开发和发现关键药理制剂的候选者。

除了快速杀死微生物及其广谱抗菌活性外，还发现AMPs还可以中和内毒素，同时对抗抗生素耐药性。科学家认为，这是由于膜结构的深刻变化，被认为为微生物细胞提供了抗药性活性。

尽管AMPs的生物学作用是抗菌活性，但AMPs的非典型和独特的替代分子功能还包括免疫调节活性、伤口愈合和抗肿瘤特性。目前，AMPs正被用作开发新型治疗剂的模型，这些药物最终可能用作抗菌剂、炎症调节剂或癌症治疗。

由于已经分离和鉴定了800多种抗菌肽，仍然需要对AMPs特性进行大量研究。AMP是一个正处于婴儿期的领域，不容忽视，因为它与治疗和药理学应用有关，前景明亮。

参考文献
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