利钠肽的重要性

利尿肽（NP）由心脏和血管产生。当人类经历心脏病、肝病或肾衰竭时，身体会增加利钠肽的产生，因为这些疾病和其他疾病会扩大体内的整体液体量。当异常大量的盐排泄到尿液中时，就会发生钠尿，该术语来自拉丁语单词natrium，意思是“钠”。它也来自希腊语wordouresis，意思是“造水”。

人体有四种类型的NP蛋白激素导致钠尿。它们是A型（心房利钠肽[ANP]）；B型利钠肽（BNP）；C型利钠肽（CNP）；D型（dendroaspis natriuretic peptide [DNP]），它们都是小蛋白分子。这些肽自然会减少血液中的钠含量，类似于利尿剂药物的工作方式。这个过程有助于降低高血压和其他疾病，从而降低血液量，因为钠将水带入尿液。事实上，利钠肽有时被称为身体的天然利尿剂。

本文稍后将更深入地探讨这个过程，但A型利钠肽可以降低血容量，从而降低心输出量和血压。B型利钠肽也被称为脑利钠肽。当心室因收集额外的液体而扩张和伸展时，它们由心脏心室产生、储存和释放。作为利尿剂，B型利钠肽是由于液体过载和血容量增加而产生的，直接由充血性心力衰竭引起的。这种肽可以缓解受损心脏的压力，因为它可以放松血管，并消除尿液中多余的和有害液体。

C型利钠肽是由血管内衬的细胞形成的。它们能自然地放松血管，从而有助于降低血压。它们与A型和B型利钠肽的不同之处在于它们不进行利钠类活动。在这里，很容易理解利钠肽作为疾病过程的自然反应者的重要性。现在，我们将进一步研究NPs及其是如何被发现的，以及生理功能和治疗应用。

利钠肽的历史

利钠肽是环状血管活性激素家族，表现出相当多的序列同源性。1956年，Kisch发现心房细胞由类似于分泌细胞的复杂的高尔基网络组成。1964年，Jamieson和Palade发现心房肌细胞含有球形电子不透明颗粒。大约在同一时间，Henry和同事发现了狗的球囊性心房扩张与尿量增加的相关性。

1968年，DeBold及其同事开始对心房颗粒进行表征，并在此过程中，他们透露颗粒含量因电解质和水的变化而发生变化。自DeBold及其同事发布1981年的开创性报告以来，已经过去了四十多年，该报告证明了心房利钠肽（ANP）的存在，并将Kisch和Henry的发现精心联系起来。他们的观察得出结论，ANP将心肾稳态中的肾脏和心脏联系起来。DeBold发现，通过向大鼠注入心房组织提取物，会产生大量的钠尿。这就是发现第一种利钠肽的方式。这导致了ANP的分离和克隆，被誉为第一个强大的利钠剂。它还被发现在利尿剂和血管松弛剂中具有有效的特性。

在四种利钠肽中，B型利钠肽（BNP）实现了商业免疫测定的发展，前激素的N端，N端亲BNP（NT-proBNP）也是如此。正在对BNP/NT-proBNP进行大量临床研究，本文稍后将对此进行讨论。

BNP最初是在猪大脑中发现的，它被认为是神经递质，因此得名-脑利钠肽，现在它被简单地称为B-钠肽。事实上，在心室中的BNP浓度更高。Mukoyama及其同事后来在1990年和1991年进行的后续研究发现，BNP更集中在心力衰竭患者的心室中。多年来，利尿肽被命名为各种名称，包括心房利钠因子、心房肽、心钠素和心扩张素。

Sudoh和同事于1991年从猪脑提取物中发现了C型利钠肽（CNP），发现它可以放松平滑肌。ANP、BNP和CNP有以下共同点：

• 是单独基因的产物

• 氨基酸结构相似

• 含有17个残基二硫化物环

利钠肽的类型

BNP是心室扩张标志物，因为心室中的BNP量与心室拉伸量直接相关——心室拉伸是由心脏中多余的液体引起的。由于proBNP的信使RNA是不可预测的，因此根据心室壁张力对BNP水平进行主动调节。初始转录产物包含一个前导序列，该序列被裂解以产生proBNP，然后在分泌时或之后裂解生成NT-proBNP和BNP。

已发现存在于两种受体中：

1.  利钠肽受体-A（NPR-A）

2.  B（NPR-B）

NPR-A和NPR-B各包含：

•  细胞外结合位点

•  跨膜域

•  具有蛋白质、激酶样区域的细胞内结构域

•  鸟苷环化酶位点

•  用于受体结合的完整环结构

受体结合产生一磷酸鸟苷（GMP）作为第二信使，BNP的半衰期只有20分钟，NtpBNP的半衰期为60分钟。无论如何，BNP与NPR-C结合，NPR-C是第三种利钠肽，最终导致进一步结合、内吞作用和溶酶体降解。此外，环状结构被位于肾脏的膜结合中性内肽酶切割。然后，这会使肾脏和血管树中的分子失活，从而使分子不活跃。

回到心房利钠肽，它以内分泌和旁分泌模式标记，以降低血压和心脏肥厚。另一方面，BNP有助于减少心室纤维化。C型利钠肽（CNP）可以刺激长骨生长。ANP和BNP激活跨膜鸟苷环化酶，利钠肽受体-A（NPR-A）。CNP激活相关的环化酶，利钠肽受体-B（NPR-B）。这两种受体都促进了cGMP的合成，这促进了迄今为止已知的利钠肽的大多数作用和功能。第三种利钠肽受体，利钠肽受体-C（NPR-C），通过内化和降解将利钠肽从循环中移动到受体。

所有利钠肽都是作为前激素合成的。编码ANP的人类基因称为NPPA（GeneID 4878），位于1号染色体上的1p36.21位置。NPPA的长度约为2 Kb，由3个外显子和2个内含子组成。由此产生的mRNA产生了151个氨基酸多肽，称为前ANP。前25种氨基酸构成一个信号序列，被切割产生126个氨基酸称为proANP的肽，这是存储在心房颗粒中ANP的主要形式（Oikawa等人，1984）。从这些颗粒中释放出来后，pro-ANP被跨膜心脏丝氨酸蛋白酶Corin迅速切割。Corin被发现在心房心肌细胞表面表达。

现在，我们将进一步研究三种已知的利钠肽结合蛋白。所有成员都由一个显著的（约450个氨基酸）细胞外配体结合结构域和20个唯一的膜跨度残基组成。利钠肽受体A和B也包含一个重要的细胞内结构域，由以下结构域组成：

• 激酶同源性

• 二聚化

• 羧基末端鸟苷酸环化酶

这意味着NPR-A和NPR-B通过促进细胞内信号分子cGMP的合成而发出信号。相反，NPR-C仅由37个残基细胞内结构域组成。此外，它不表现出鸟苷环化酶活性。如上所述，其主要功能是通过受体介导的内化和降解来管理局部利钠肽的积累。

对比和比较NPR-A、-B和-C

这三种利钠肽都有独特的特性，但也有一些相似之处。从NPR-A和/或其mRNA开始，它在肾脏、肺、脂肪、肾上腺、大脑、心脏、睾丸和血管平滑肌组织中表达。利钠肽受体-A（NPR-A）是心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）的主要受体。其结构域在细胞外水平上包含3个分子内二硫化物键以及5个N连接糖基化位点。

利钠肽受体-B（NPR-B）是C型利钠肽（CNP）的主要受体。它与NPR-A相似，因为它表达了类似的拓扑结构、糖基化和分子内二硫化物键。NPR-B和/或其mRNA存在于骨骼、大脑、成纤维细胞、心脏、肾脏、肝脏、肺、子宫和血管平滑肌组织中。

NPR-C是三者中表达最丰富的利钠肽受体。1986年，Leitman及其同事发现它包含在内皮细胞中几乎所有ANP结合位点中。NPR-C和/或其mRNA存在于肾上腺、大脑、心脏、肾脏、肠系膜和血管平滑肌组织中。利钠肽受体-C（NPR-C）的结构域包含大量的细胞外配体结合，其中Chang（1989年）、Fuller（1988年）和Porter（1990年）等人发现，在单个膜区域的范围内，与NPR-A和NPR-B的30%至35%相同。有趣的是，这些调查只发现了37种细胞内氨基酸。后来，在2008年，Rose和Giles发现它没有表现出酶活性，尽管他们发现它以G蛋白依赖性的方式发出信号。

利钠肽：生理功能和治疗应用

从NPR-C功能（也称为清除受体）开始，如前所述，是通过受体介导的内化和降解过程清除循环利钠肽。正如Moffatt及其同事在2007年发现的那样，骨织素与NPR-C结合，但不与NPR-A或NPR-B结合。据信，骨织素可以与CNP在骨骼中与NPR-C结合，因此在骨骼生长和发育的关键时期增加局部CNP水平。

在心力衰竭期间，高水平的ANP和BNP被表达出来，并被认为可以抵消这种情况，因为它们具有利钠、利尿剂和血管扩张活动，同时抑制醛固酮和肾素的分泌。根据新证据，ANP和BNP还将其循环激素表达为局部旁分泌和/或自分泌贡献者。在临床环境中，ANP和BNP有朝一日可以用作心力衰竭的治疗剂，尽管需要进一步调查才能做到这一点。

还发现利钠肽可以调节血压，抑制心脏肥厚（由长期高血压造成的）和重塑。在这里，心脏肥大由ANP和NPR-A调节，其中重塑由ANP/BNP/NPR-A和CNP/NPR-B途径调节。除了调节血压外，利钠肽还抑制心脏肥大和重塑。肥大受ANP和NPR-A调节，而重塑受ANP/BNP/NPR-A和CNP/NPR-B途径调节。人们发现，NPR-A缺乏症的小鼠的水平远远高于导致类似高血压水平的其他遗传模型。这表明NPR-A会在心脏中引起生长抑制信息。

蛛网膜下腔出血中的利钠肽；一氧化碳中毒；甲状腺机能亢进；以及治疗剂

在一项涉及50名SAH患者的研究中，蛛网膜下腔出血（SAH）患者显示尿量和钠尿量增加，BNP水平也高于对照组。据信，与轻度至中度SAH患者相比，心脏在急性SAH后同时释放ANP和BNP。这在有颅压升高的患者中也很明显，与那些没有颅压升高的患者相比，他们的结果更有利。

在另一项涉及15名一氧化碳中毒患者的研究中，COHb和NT-proBNP水平之间存在正相关关系。这可能有助于早期诊断那些心脏毒性和一氧化碳中毒的患者。

在另一项招收67名临床甲状腺机能亢进患者（以及正常患者）的研究中，发现甲状腺功能受到血清NT-proBNP水平的影响，因为它们对甲状腺激素有直接的刺激作用。

最后，由于NPs对心血管系统的有价值的证据和影响，NP或其制剂和拮抗剂可以被用于治疗心力衰竭，是完全可以想象的。然而，一个显著的区别是NT-proBNP更稳定，因此更可预测。

BNP已在商业上可用于研究应用和临床实践的免疫分析系统。未来等待着这些强大的利钠肽以及现有发现的更多用途和应用，以便更适合于疾病治疗和救生诊断。

参考文献
1. Ellis R. Levin, M.D., David G. Gardner, M.D., and Willis K. Samson, Ph.D. Natriuretic Peptides. N Engl J Med 1998; 339:321-328. [Article].
2. Cho Y, Somer BG, Amatya A. Natriuretic peptides and their therapeutic potential. Heart Dis. 1999 Nov-Dec;1(5):305-28.. [PubMed].

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