药物研发中的多肽

多肽研究在药物设计和药物发现中的应用是新药开发中最有前途的领域之一。肽序列是较大蛋白质的组成部分，它们负责分子识别和生物活性。通过多肽抑制蛋白质-蛋白质相互作用以及肽配体进化为小分子模拟物是该领域的一个主要目标，并取得了一些显著的成功。因此，多肽似乎是理想的药物先导。然而，多肽是有限的，因为它们在代谢上是不稳定的，由于多肽主干的蛋白酶裂解，且生物利用度较差，部分原因是肽酰胺骨干结构的膜运输特性低。

多肽模拟研究的起点是在相关分析中活跃的蛋白质环境中识别多肽或多肽序列。该过程涉及解构原始肽，并在一个新的模拟支架上重组其基本特征，该支架保留了与生物标靶相互作用的能力，但规避了与天然肽相关的问题。解构过程从发展结构-活性关系开始，然后设计类似物来定义最小的活性序列，并确定多肽中负责生物效应的关键残基和骨干部分。添加结构约束来检查这些特征的效果。

多肽与生物靶点的相互作用可以通过线性序列在肽可以访问的任何构象中直接结合发生。现代肽模拟方法包括生产模仿肽的小分子，以克服口服时作为药物的无效性。小分子模拟学保留了肽先导的理想生物特性，但在代谢上是稳定的，具有无限的多样性，可以设计用于提供新药物。

通过这个过程，肽已简化为其信息内容，这是定义关键特征及其在空间排列的药效模型的基础。该模型支持在修改后的支架上重新组装关键元素和非肽变体，该支架向受体呈现优化的药团。优化的肽杂交除了作为进一步进化为模仿的工具外，作为第一种候选药物可能很有价值。模拟支架被设计为对会破坏天然肽的蛋白酶具有抗药性，并具有与候选药物一致的药物特性。

有可能以口服小分子拟态物的形式表示肽的生物活性位点，一方面利用进化设计的肽的所有优势，并具有良好的药物性能，稳定、生物可利用、制造成本低廉、使用方便。没有肽及其小分子模拟研究，就无法参与现代药物发现和药物设计。

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